诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
各地各部门全力以赴，确保研考平稳顺利 | 2023研考进行时******
2023年全国硕士研究生招生考试今日开考。教育部深入贯彻落实党中央、国务院决策部署，采取系列针对性举措，全力确保研考平稳顺利实施。各地多措并举，全力保障组考工作，努力实现如期考试、应考尽考、平安研考。和小微一起来看——
临近考试，教育部指导各省（区、市）教育招生考试机构进一步优化考生服务，完善研考信息发布机制，开通咨询电话和邮箱，及时解答考生关切的问题。
同时，为帮助部分考生解决赴考的实际困难，对于仍滞留在报考点所在地以外省份且返回报考点确有困难的考生，教育部部署做好有关考生借考工作。
面对疫情新阶段，教育部、国家卫健委、国家疾控局按照“二十条”和“新十条”要求，科学制定防控方案，部署高效统筹做好疫情防控和考试组织工作，按照“一类一策”组考模式，分类设置考场考点，调动多方资源力量，提高核酸检测、考点考场资源和监考工作队伍等保障力度。
考前，教育部会同中央网信办、公安部、国家疾控局召开2023年研考工作调度会，要求提高政治站位，强化政治执行力，落实安全稳定责任；加强服务保障，关心关爱广大考生和考务工作人员，全力确保研考平稳顺利实施。
各地各部门多措并举，尽全力保障组考工作↓↓↓
内蒙古
内蒙古自治区招生考试委员会办公室专项部署研考事宜，要求加强服务保障，优化考生服务，及时告知考生组考防疫安排，积极为特殊困难考生参加考试提供便利条件等。
考场设置按照“一类一策”的组考模式，分类设置普通考场、隔离考场和应急考场，各类考场不交叉使用。每场考试前后，各考点将对考场进行消毒和通风，对卫生间、楼梯间等公共区域以及门把手等接触频繁的部位进行清洁和消毒，为广大考生和考试工作人员提供健康安全的考试环境。
浙江
为保障每位考生的考试权益，浙江省通过大数据摸排考生健康状况，分类安排考场。同时，为解决滞留考生的赴考困难，先后开展两轮跨省借考工作，为7400余名借考考生，集中转运近8000份自命题试卷，涉及全国30个省（市、自治区），目前试卷已在考前按保密流程调配到位。
教育、卫健、疾控、公安、市场等联席会议成员单位已于考前通过跨部门联动开展考试环境治理，充实考点医护力量，并将在考试期间联合值班，共同为考生营造良好的考试环境。
安徽
2023年安徽省研考共报名考生23.2万余人，报名人数再创历史新高；全省共有30个报考点，共设294个考点，8095个考场，备用考点43个，备用隔离考场818个，选聘考务人员3万余名。考前已根据防疫组考的实际情况，进一步调整增设备用考场，增配考务人员。
安徽省教育厅统一组织考生凭准考证免费进行一次单人单管核酸检测，并及时提供结果给各地、各校，结合考生健康状况摸排情况，根据需要提前按核酸检测结果分类设置考场。同时，发挥报考点高校作用，加强考生心理疏导，缓解考生焦虑，并在疫情防控等方面为考生提供必要帮助。
福建
福建省就2023年硕士研究生招生考试安全工作作出部署，要求以考生为本，进一步优化调整疫情防控方案，做足考前防疫准备，强化人员管理，精准分类施策，稳妥处置考试过程突发情况，确保不因疫情影响考生考试，确保所有考生平安顺利参加考试。
考前，福建省各报考点为广大考生开辟核酸采样检测绿色通道。考生可根据个人需要，凭本人《准考证》到指定的检测点完成一次“单人单管”核酸检测。高校报考点的核酸采样检测工作由各高校统一组织实施。
四川
今年四川省考试报名确认人数25.8万人，同比增长1.53%。日前，四川省召开2023年研招考试组考防疫及考试安全工作调度会，部署开展“六大专项行动”，严厉打击冒名顶替和考试舞弊等严重违规违法行为。
此外，成都市为切实做好2023年全国硕士研究生考试考生服务工作，青年人才驿站在硕士研究生考试期间向广大考生特别是异地借考学生提供免费住宿服务。
还有这些《致2023年研考生的一封信》↓↓↓
黑龙江、江苏、江西、山东、河南……临近研考，各省市陆续发布考前准备工作提示和初试防疫温馨提醒。
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来源 | 据内蒙古教育发布、黑龙江省招生考试院、江苏教育发布、浙江考试、安徽省教育厅官微、福建省教育考试院、福建教育微言、江西省教育厅、山东教育发布、河南省教育厅、四川教育发布微信，四川发布微博
