【网络中国节·诗画节气】小寒：莫怪严凝切，春冬正月交******
【网络中国节·诗画节气】
小寒：莫怪严凝切，春冬正月交
作者：侯楠楠
小寒是二十四节气中倒数第二个节气。《月令七十二候集解》中记载：“十二月节，月初寒尚小，故云。月半则大矣。”也就是说，小寒之“小”的意思是天气寒冷，但还没有冷到极点。小寒三候为“雁北乡，鹊始巢，雉始雊”，因为感受到阳气生发，大雁开始向北迁移，喜鹊开始筑巢，为繁衍做准备（快过年了，但此处没有催婚的意思），“雊”意为野鸡鸣叫，此时，野鸡也感受到阳气萌动开始鸣叫。“禽鸟得气之先”，古人认为禽鸟在感知时节变化方面独具天赋，在二十四节气中，小寒和白露是完全以鸟类作为物候标识的。
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《敦煌二十四节气》原画出自《不可思议的敦煌·与万物共生长》创作展——最佳创作团队奖「豆荚创意」小朋友们的集体创作。动画制作：满晨
进入小寒一般就进入了腊月，临近过年，人们开始忙着写春联、剪窗花，采购年画、鞭炮等各类年货，为即将到来的春节作准备。此时，北方地区的河水已经冻得足够结实，人们开始在冰面上嬉戏玩乐，古时称为“冰戏”，《宋史》中就有“故事斋宿，幸后苑，作冰戏”的记载。除此之外，有的地方还有进行“腊祭”的习俗，祭祀祖先和众神，祈求来年农作物丰收。
“三九补一冬，来年无病痛”，冬季要进补，而小寒时节尤为重要。除了在冬季出场率最高的羊肉，江苏一些地方会在小寒时煮菜饭吃，用“矮脚黄”（小白菜的一个品种）与咸肉片、香肠或是板鸭搭配，加上生姜粒与糯米一起煮，广东地区的糯米饭也与之相似。天津地区则有吃黄芽菜的习俗，黄芽菜即白菜芽，冬至后将白菜割去茎叶，只留菜心，覆盖勿透气，半月后取食，为冬日蔬菜不足的餐桌增添了脆爽之味。
俗话说，“小寒大寒，冻成一团”，小寒和大寒时期，基本上是一年中最冷的时候。不过，小寒之“小”，真的意味着还不够冷吗？民间常说“冷在三九”，而“三九”基本上处于小寒节气内。我们之前辨析过大暑和小暑哪个节气更热，同样地，根据气象资料可以看到，只有少数年份的大寒气温低于小寒，因此，在寒冷这方面，“小寒胜大寒，常见不稀罕”，小寒是当之无愧的内卷王。
除了“真冷”以外，我们该如何优雅地表达寒冷？杜甫说“霜严衣带断，指直不得结”，天气太冷，手指冻得僵直，连断了的衣带都不能系上；李白说“素手抽针冷，那堪把剪刀”，做针线时，连抽针都冷，更别说拿剪刀去裁衣服了；孟郊说“百泉冻皆咽，我吟寒更切”，因为天冷，连泉水流动地声音都像是在哽咽，更别说人了；陶渊明说“凄凄岁暮风，翳翳经日雪”，一整天又刮风又下雪，冷不冷就不用说了吧？
天气虽冷，但古人认为，只有小寒、大寒“冻透了”，来年开春之后才能顺利回暖。民谚说“小寒寒，惊蛰暖。小寒暖，倒春寒。小寒不寒，清明泥潭。小寒大寒大日头，来年开春冻死牛”，就是通过小寒大寒的气温来判断来年的天气，甚至还可以通过小寒大寒时的降水情况观测小暑大暑的旱涝，“小寒大寒不下雪，小暑大暑田开裂”，就是说，小寒大寒如果不下雪，小暑大暑时节就会干旱。小寒时节，北方大部分地区已经没有太多的农活，主要任务是做好畜舍保暖、窖藏、造肥积肥等工作，正如农谚所说“小寒时处二三九，天寒地冻北风吼。窖坑栏舍要防寒，瓜菜薯窖严封口”；另外就是要防止积雪冻雨压断竹林果木，适时果树进行冬剪。
不过，小寒时节也不尽是萧索之景。南北朝时期《荆楚岁时记》中记载“始梅花，终楝花，凡二十四番花信风”，二十四番花信风，就始于小寒时的梅花。文人墨客都爱赏梅，喜欢其迎寒绽放的特点并将其视为值得赞颂的高洁品格。王安石咏梅，说“遥知不是雪，为有暗香来”；王冕咏梅，说“不要人夸好颜色，只留清气满乾坤”；崔道融咏梅，说“朔风如解意，容易莫摧残”，这是把梅花当主角写的。宋朝诗人杜耒请朋友到家里围炉煮茶，把梅花当作气氛组，说“寻常一样窗前月，才有梅花便不同”，十分风雅；不过，最有名的还是“踏雪寻梅”的男主孟浩然，“园中有早梅，年例犯寒开”，踏雪寻梅是孟浩然的行为艺术，他为了找创作灵感，骑着驴去追寻梅花的踪迹。其实大家想一想这个场景，一个大男人骑着驴去找梅花，似乎并没有那么唯美。但对于诗人来说，灵感乍现的时刻总是可遇不可求，踏雪寻梅的意境自此为人津津乐道，孟浩然也没想到，找灵感的他成了后来很多人的艺术创作灵感。
“莫怪严凝切，春冬正月交”，梅花的盛开是小寒带来的希望，严冬进入倒计时，时光如梭，春归有期。
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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
